Don Isaac Abrabanel war einer der größten jüdischen Staatsmänner, der eine wichtige Rolle in der europäischen Geschichte spielte. Gleichzeitig war er nicht nur ein loyaler und streng religiöser Jude, sondern auch ein großer Gelehrter, Bibelkommentator und Philosoph. Er war der letzte einer langen Reihe großer jüdischer Anführer und Helden des spanischen Goldenen Zeitalters.

Isaac wurde in eine wohlhabende und gelehrte Familie in Portugal geboren. Sein Vater Jehuda war Schatzmeister des portugiesischen Staates und ein großer Günstling von Alfons V., König von Portugal. Isaac erhielt eine gründliche jüdische Erziehung und interessierte sich sehr für Sprachen und Philosophie. Später trat er in die Fußstapfen seines Vaters und diente dem König im G-ttesdienst.

In seiner Größe vergaß Isaak nie seine bescheidenen Brüder. Er nutzte seinen enormen Reichtum, um die Bedürftigen zu unterstützen. Als Alfonso die Stadt Arzilla in Marokko eroberte und sich unter den Gefangenen 250 Juden befanden, ernannte Isaak Abravanel zwölf Vertreter, die Geld sammeln sollten, um sie freizukaufen. Er selbst war der größte Spender. Nach ihrer Freilassung unterstützte er sie etwa zwei Jahre lang aus eigenen Mitteln, bis sie die Sprache gelernt hatten und ihren Lebensunterhalt selbst verdienen konnten. Abrabanel nutzte seinen großen Einfluss auch, um die Stellung seiner Brüder in anderen Ländern zu verbessern.

Als Alfonso V. starb und Don Joao II. den Thron von Portugal bestieg, änderte sich Abrabanels Schicksal. Im Jahr 5243 begann Don Joao II. eine Politik, die darauf abzielte, den Adel und insbesondere die Staatsminister seines Vaters zu beseitigen. Abrabanel erfuhr gerade noch rechtzeitig, dass der König mehrere der ranghöchsten Offiziere enthaupten ließ und dass ihm ein ähnliches Schicksal drohte. Er war auf dem Weg, dem Ruf des Königs zu folgen, doch als er erfuhr, was ihn erwartete, floh Abravanel nach Toledo in Spanien, wo seine Familie einst gelebt hatte. In Begleitung seiner Frau und seiner beiden Kinder kam Abrabanel fast mittellos in Toledo an, da der undankbare Johannes seinen gesamten Besitz konfisziert hatte.

Abrabanel nahm eine Stelle bei einer jüdischen Bank an und war froh, dass er nun Zeit für seine Studien und literarischen Werke hatte. Er setzte seine Bibelkommentare fort, die er aufgrund der Staatsgeschäfte hatte unterbrechen müssen. Er schrieb seine Kommentare zu Joschua, den Richtern und Samuel, doch als er mit dem Buch der Könige begann, wurde er vom König von Spanien zur Übernahme der Staatskasse berufen. Ferdinand und Isabella von Spanien wussten, dass sie keinen größeren Finanzgenie finden konnten, und im selben Jahr, in dem der berüchtigte Torquemada zum Leiter der Inquisition in Spanien ernannt wurde, wurde Abrabanel offiziell zum Schatzmeister des Königs und der Königin (zwei Jahre vor der Vertreibung der Juden aus Spanien).

Als das schreckliche Dekret über die Vertreibung aller Juden aus Spanien bekannt wurde, mit Ausnahme derer, die ihren Glauben aufgaben, versuchte Abrabanel, die Katastrophe abzuwenden. Er flehte den König und die Königin an, ihr grausames Dekret zu überdenken, und bot dem König eine riesige Summe für die Staatskasse an. Der König und die Königin verschlossen sich jedoch allen seinen persönlichen Bitten und lehnten seine Geldgeschenke ab.

Am 9. Av 5252 (30. Juli 1492) waren Abrabanel und seine Familie mit dem Rest ihrer Glaubensgenossen auf dem Marsch. Er gab seine hohe Stellung auf und schloss sich seinen geliebten Brüdern im Exil und Leid an. Die unglücklichen Flüchtlinge erreichten schließlich Neapel in Italien. Als Ferdinand erfuhr, dass die Juden in Neapel Zuflucht gefunden hatten, bat er den König von Neapel (der ebenfalls Ferdinand hieß), den Flüchtlingen die weitere Anwesenheit in seinem Land zu verbieten. Der junge König von Neapel ignorierte jedoch die Proteste und Forderungen der grausamen Herrscher von Spanien. Darüber hinaus lud er Abravanel in den königlichen Palast ein und ernannte ihn zu seinem Berater. Abravanel diente sowohl ihm als auch seinem Sohn Alfons II., der 1494 den Thron bestieg. Leider wurde Neapel im folgenden Jahr von König Karl von Frankreich erobert, und König Alfons II. floh nach Sizilien. Abravanel begleitete seine Majestät ins Exil und diente ihm weiterhin mit väterlicher Hingabe, bis der König im Exil starb. Dann ging Abrabanel auf die Mittelmeerinsel Korfu.

Nachdem er all seinen Reichtum an die französischen Eroberer verloren hatte, litt Abravanel unter Armut und Entbehrungen. Er zog nach Monopoli, einer Stadt im Königreich Neapel, und ließ sich schließlich acht Jahre später in Venedig nieder. Hier dauerte es nicht lange, bis die Herrscher von Venedig ihn in den Staatsrat einluden, und Abravanel wurde einer der führenden Staatsmänner der Republik Venedig. Hier in Venedig starb Abravanel im Jahr 5269 im Alter von 71 Jahren, unter großer Anteilnahme der jüdischen und nichtjüdischen Bürger Venedigs. Die führenden Herrscher Venedigs nahmen an seiner Beerdigung teil, und er wurde in Padua beigesetzt.